铁死亡（Ferroptosis）作为一种新兴的细胞死亡形式，近年来它在科研界可谓是风头正劲，成为不少科研工作者的新宠。自从2012年首次提出以来，铁死亡已经走过了12年的历程，而相关的发表论文数量也如何雨后春笋般，根据PubMed的数据显示，截至2024年10月已经突破了1.4万篇。
图1 铁死亡相关文章发文趋势[源自PubMed]
在此，小P整理了铁死亡研究正热的靶标及对应的研究工具，希望这篇能给您带来帮助！
铁死亡热门研究靶点
GPX4
在GPX家族中，谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4, Glutathione peroxidase 4）因其独特的抗膜脂氧化能力而备受关注。1991年，人类的GPX4蛋白首次被发现；随后，研究人员对GPX4与氧化应激、细胞死亡的关系进行了深入研究[1]。直至2012年铁死亡被报道，GPX4因其在调节疾病和癌症进展中的作用再次成为研究热点。
GPX4是最重要的抗氧化酶之一，也是铁死亡的关键调控因子。它通过保守的催化三联体硒代半胱氨酸46、天冬酰胺81和色氨酸136直接还原磷脂氢过氧化物。GPX4的反应动力学被描述为乒乓模式，体现在两个阶段。首先，过氧化物通过活性位点硒代半胱氨酸46还原，然后转化为氧化形式。第二阶段是通过谷胱甘肽补充氧化催化位点。谷胱甘肽（GSH）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的含量直接影响GPX4活性[2]。
SLC7A11/xCT
Xc- system是一种非钠的逆向转运蛋白，以1：1的比例输出胞内谷氨酸和胞外胱氨酸。它由两个通过二硫键连接的亚基组成，包括重链亚基溶质载体家族3成员2（SLC3A2；也称为CD98或4F2hc）和轻链亚基溶质载体家族7成员11（SLC7A11；通常也称为xCT）[3]。SLC7A11是一种多通道跨膜蛋白，介导Xc- system中的胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白活性，而SLC3A2是一种单一跨膜蛋白，是维持SLC7A11蛋白稳定性和适当的膜定位的分子伴侣。目前，对Xc- system的研究重点在SLC7A11。
由于半胱氨酸是GSH合成的前体，而胞内半胱氨酸主要由SLC7A11介导的胱氨酸摄取提供。大量研究表明，SLC7A11介导的胱氨酸摄取在抑制氧化应激条件下的铁死亡和维持细胞存活方面的关键作用。因此，SLC7A11被认为是铁死亡的关键调节蛋白。
KEAP1/NRF2
NRF2 （nuclear factor erythroid 2-related factor 2）是抗氧化作用中的关键转录因子， 在细胞内铁浓度的调节中发挥重要作用。NRF2在基础条件下不稳定，会被E3泛素连接酶KEAP1（Kelch-like ECH-associated protein 1）泛素化，随后通过蛋白酶体途径进行快速降解。然而，在氧化应激下，NRF2从KEAP1中释放并易位到细胞核中，随后与抗氧化反应元件（ARE,santioxidant response elements）相互作用，驱动抗氧化基因的表达，从而保护细胞免受氧化应激的影响[4]。据报道，NRF2通过增强细胞的抗氧化能力来抑制铁死亡；KEAP1失活可导致NRF2在基础条件下的稳定，KEAP1缺失促进了铁死亡的抗性。因此，KEAP1、NRF2也被认为是铁死亡的关键调控因子。
ACSL4/LPCAT3
脂质过氧化是铁死亡的标志，它直接破坏细胞膜，从而导致铁死亡。而脂质过氧化的一个主要途径就是酶促脂质过氧化，由脂氧合酶 （LOX,lipoxygenase） 家族的活性介导，该酶可以氧化游离和酯化的多不饱和脂肪酸（PUFAs, polyunsaturated fatty acids）以产生过氧化物自由基。
在这个过程中，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）促进PUFAs掺入磷脂中形成多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PL）。PUFA-PL易发生花生四烯酸脂氧合酶 （ALOXs,Arachidonic acid lipoxygenases） 诱导的脂质过氧化，最终最终导致脂质双分子层的破坏，并影响细胞膜功能，进而促进铁死亡[5]。
HO-1
血红素氧合酶1(HO-1, Heme Oxygenase-1)是一种抗炎症和抗氧化的胞内酶，可将血红素代谢为亚铁、一氧化碳（CO）和胆绿素。有研究表明，HO-1的表达和活性升高会增加游离铁的水平以及铁蛋白的表达[4]。并且，慢性HO-1过表达会导致正常细胞中铁过量，从而促进细胞内毒性和细胞死亡。
NRF2/HO-1信号通路是保护细胞免受氧化应激的重要信号通路。HO-1受NRF2调控，当NRF2被激活时，它促进HO-1的表达，HO-1表达的上调可调节抗氧化酶将自由基转化为水和分子氧，减少氧化应激损伤和氧化产物的产生，发挥抗氧化作用。大量研究表明，NRF2/HO-1信号通路具有抑制铁死亡的作用。
FSP1/DHODH
除了典型的基于谷胱甘肽的GPX4通路外，FSP1-CoQ10-NAD (P)H通路作为一个独立的系统，与GPX4和谷胱甘肽协同抑制磷脂过氧化和铁死亡。铁死亡抑制蛋白1（FSP1 , Ferroptosis Suppressor Protein 1;以前称为AIFM2）可以通过NADH作为辅助因子，直接还原氧化的CoQ10。此外，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH, dihydroorotate dehydrogenase）被确定为一种线粒体铁死亡抑制剂，其通过减少线粒体CoQ10发挥作用，类似于线粒体外膜中FSP1的功能[6]。
DMT1
二价金属转运蛋白1（DMT1 , divalent metal transporter 1; 也称为SLC11A2、 DCT1）是二价阳离子转运蛋白的成员，在铁稳态中起着核心作用。铁离子生物毒性的主要机制是Fe3+和Fe2+之间发生经典的Fenton反应，产生羟基自由基，对DNA、脂质、蛋白质等造成损伤[7]。血液中的一部分Fe3+通过与细胞膜上的转铁蛋白受体结合而被转运到细胞中，并通过内质网中的金属还原酶STEAP3被还原为Fe2+。Fe2+需要在DMT1的帮助下被释放到细胞质不稳定的铁池中。多余的铁可以通过DMT1输送到血液循环系统中，或作为铁蛋白储存。
小 结
大量研究表明，铁死亡在脑、肝脏、肾脏、心脏等多种器官的相关疾病中发挥重要作用，与神经退行性疾病、缺血-再灌注损伤、纤维化、肿瘤等疾病的病理生理过程密切相关[8, 9]，而且铁死亡在不同疾病中扮演不同的角色，通过抑制或促进铁死亡来减缓疾病的进展，为许多疾病的治疗提供了非常有前景的新思路。
如需了解铁死亡的基本特征和分子机制，请点击本段文字查看。
Proteintech提供的特色研究工具
作为生命科学及医学科研工作者的可靠搭档，Proteintech可为研究铁死亡的人员提供高品质的研究工具。
铁死亡抗体组合套装
针对这篇盘点的十大“明星分子”，Proteintech上线了“一应俱全”组合套装。该套装内含有精心选配的5或10个“明星”靶点的小规格（20μL）包装抗体，非常适合刚开始新项目的研究人员、筛选多个潜在目标的研究人员或仅需少量抗体的研究人员。
铁死亡抗体组合基础套装PK30002（5*20μL）
铁死亡抗体组合拓展套装PK30003（10*20μL）
铁死亡相关抗体
Proteintech可为研究铁死亡的人员提供靶点齐全的抗体，以下为部分展示。
小分子化合物
铁死亡研究同样离不开小分子化合物，而在 Proteintech，您也可以轻松找到所需的化合物！
辅助试剂
铁死亡细胞形态通常表现为线粒体肿胀，伴有嵴减少，线粒体膜电位消散。通过检测细胞活性可确定细胞是否发生了铁死亡。
铁死亡信号通路图
铁死亡的信号通路图为大家准备好了，私信小助手，即可免费获取海报高清版文件哦~
返回搜狐，查看更多
