新型TKI获FDA突破性疗法认定，针对HER2突变NSCLC

来源：华夏肿瘤康复网发布时间：2024/2/27 23:31:56

  拜耳近日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予BAY2927088突破性疗法认定，用于治疗具有HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者，并且之前接受过全身治疗。BAY2927088是一种口服可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可有效抑制HER2，包括HER2外显子20插入和HER2点突变，以及EGFR，具有高突变型EGFR与野生型EGFR的选择性。

  突破性疗法认定的支持数据来自一项开放标签、多中心、初次人体1期试验(NCT05099172)，在2023年ESMO上以摘要形式提交了1期试验的初步证据。该试验的数据显示总体缓解率(ORR)为26%(n=18/69)，其中1例完全缓解，13例部分缓解(PR)和1个未经确认的PR。值得注意的是，HER2外显子20插入突变性疾病患者(n=20)的ORR为60%(95%CI,36.1%-80.9%)。

  开启HER2元年

  在NSCLC中，HER2是较为罕见的驱动基因，在亚洲人群中突变发生率只有1.4%~6.7%，该人群患者一线治疗一直参照无驱动基因治疗方式，因此缺乏有效的抗HER2靶向治疗。随着NSCLC抗HER2治疗的效果不断提升，也随之开启了NSCLC抗HER2治疗的元年。在传统按无驱动基因治疗效果不够理想的背景下，新一代ADCT-DXd获FDA批准用于NSCLC二线治疗，TKI等更多抗HER2治疗手段也陆续进入NSCLC治疗领域。

  HER2突变NSCLC初个获批药物

  T-DXd(DS-8201)是近年来炙手可热的明星药物，在乳腺癌、胃癌的研究结果让人惊艳，随后这股HER2ADC的浪潮也席卷到了肺癌领域，基于DESTINY-LUNG01/02的数据，2022年11月FDA加速批准了T-DXd用于二线HER2突变的NSCLC，成为初个获批用于HER2突变NSCLC的治疗药物。

  DESTINY-Lung02研究的结果显示，T-DXd(5.4mg/kg)用于经治的不可切除或转移性非鳞状HER2突变(HER2m)NSCLC患者，由盲法独立中央审查评估(BICR)评估的ORR为57.7%(n=52；95%置信区间[CI]43.2-71.3)。1.9%的患者达到完全缓解(CR)，55.8%的患者达到部分缓解(PR)，中位DoR为8.7个月(95%CI7.1-NE)。

  T-DM1助力HER2阳性nsclc迈入ADC时代

  T-DM1是初个基于曲妥珠单抗开发的ADC类药物，在早期临床研究中，T-DM1用于HER2扩增/HER2蛋白高表达NSCLC患者的疗效有限，但在一项纳入18例HER2突变晚期NSCLC（含20号外显子插入突变及其它点突变）的临床II期“篮子试验”（BasketTrial）中，T-DM1治疗的ORR可达44%，中位PFS为5个月；后续扩展至49例患者的数据显示，T-DM1治疗HER2突变/扩增经治NSCLC患者的ORR可达51%。

  选择性HER2-TKIs再添新力量

  1.Poziotinib（波齐替尼）

  波齐替尼是一款口服的泛HER家族抑制剂，可阻断HER-2第20外显子的插入突变并导致细胞的凋亡、增殖抑制。此次荣登JCO的研究就是ZENITH20研究队列4的结果。

  ZENITH20研究是一项多队列临床试验，旨在评估波齐替尼在携带HER-2或EGFR突变的初治或经治NSCLC患者中的疗效。

  队列2：2017年10月至2021年3月期间，经治的90例患者（先前接受治疗中位数：2；范围：1-6）。中位随访时间为9.0个月，客观响应率为27.8％（95％CI，18.9-38.2）;90例患者中的25例获得部分缓解（PR）。疾病控制率(DCR)为70.0％（95％CI，59.4-79.2）。大多数患者（74％）肿瘤缩小（中位缩小22％）。中位无进展生存期（PFS）5.5个月（95％CI，3.9-5.8），中位缓解时间（DoR）5.1个月（95％CI，4.2-5.5）。无论先前治疗的线数和类型是否存在中枢神经系统转移或者无论HER2突变类型，都可以看到临床获益。

  队列4：2018年8月至2021年12月，共计80例患者入组，每日一次和每日两次组分别入组47例和33例患者，9例患者在数据分析时仍然接受研究药物治疗，全组患者中位年龄60.5岁，51%的患者为女性，68%的患者PS评分0-1分，99%的患者病理类型为腺癌。

  在ITT人群中，独立评审委员会评估的ORR为39%，包括1%的CR和38%的PR，另有34%的患者评估为SD，DCR为73%，80%的患者瘤体出现不同程度缩小，另有16%的患者在一次疗效评估前脱落，中位随访时间7.6个月，中位DOR和中位PFS分别为5.7个月和5.6个月。在每日一次和每日两次组，ORR分别为45%和30%，DCR分别为75%和70%。中位PFS均为5.6个月，中位DOR分别为5.7个月和未达到(随访时间较短，中位随访时间3.7个月)。

  总之，波齐替尼在先前接受过HER2外显子20插入治疗或初治的NSCLC患者中都显示出抗肿瘤活性。除了波齐替尼，DS8201是非小细胞肺癌患者一款HER2靶向药。

  2.吡咯替尼

  吡咯替尼（Pyrotinib）是一种口服的、不可逆的、针对HER1、HER2和HER4的泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂。已经获批用于HER2+乳腺癌。2020年7月2日，同济大学周彩存团队在JournalofClinicalOncology（IF=32.96）在线发表题为“PyrotinibinHER2-MutantAdvancedLungAdenocarcinomaAfterPlatinum-BasedChemotherapy:AMulticenter,Open-Label,Single-Arm,PhaseIIStudy”的研究论文，该研究是先前接受过铂类化疗的IIIB或IV期HER2突变肺腺癌患者被纳入接受400mg/d剂量的吡咯替尼治疗，为期21天。主要终点是每个独立审查委员会(IRC)的客观反应率。

  2016年10月20日至2018年12月10日期间，60名患者接受了吡咯替尼单药治疗。截止至2019年6月20日的数据，IRC评估的客观缓解率为30.0%（95%CI，18.8%至43.2%）。具有不同HER2突变类型的所有亚组患者均显示出良好的客观缓解率。脑转移患者和非脑转移患者的客观缓解率相似（25.0%vs31.3%）。mDoR为6.9个月（95%CI，4.9-11.1）。mPFS为6.9个月（95%CI，5.5-8.3）。mOS14.4个月（95%CI，12.3-21.3）。

  总之，吡咯替尼在接受化疗的HER2突变NSCLC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

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