气体疗法在抗感染领域的应用现状、优势和发展前景综述

抗生素的大量使用使致病菌多耐药是当前抗感染领域面临的一大难题，科学家正在开发其他可替代抗生素的新疗法。气体疗法是过去十年中的焦点。一氧化氮 (NO)、一氧化碳 (CO)、二氧化硫 (SO2)、硫化氢 (H2S) 和氢气 (H2) 既是重要的内源性信号分子，同时也在许多病理过程中也起着关键作用。这些气体由于能够杀死细菌、分散生物膜，在促进由细菌感染所致伤口愈合的同时还能避免细菌产生耐药性，其作为抗菌剂的发展前景得到关注。

本综述介绍了几种气体的杀菌特性，以及在抗菌、分散生物膜和伤口处理中的应用现状，总结了用于抗感染治疗的几种气体，旨在为气体疗法的未来研究和应用提供思路。

图源： ScienceDirect

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气体疗法介绍

NO疗法

NO 是一种调节多种生理过程的内源性气体，它既是信号传递中的关键分子也是细胞毒性抗菌剂。NO可与细菌呼吸过程中内源性超氧化物反应生成NO自由基(NO•)、过氧亚硝酸盐(ONOO-)和三氧化二氮(N2O3)，通过氧化或亚硝化作用对多种细菌发挥抗菌作用，例如 DNA 脱氨和脂质过氧化。此外，外源性 NO 也表现出抗菌活性。例如，最近的一项临床试验报告显示，一名脓肿分枝杆菌肺病患者在接受了辅助性间歇性 NO 治疗后肺功能得以改善。

除了作为固有免疫的重要组成部分，NO 还被认为是分散生物膜的有效调节剂。有研究证明，亚微摩尔浓度NO 可有效治疗囊性纤维化中的铜绿假单胞菌 (P. aeruginosa) 感染，并明显降低铜绿假单胞菌生物膜对妥布霉素及其联合头孢他啶的耐受性。还有研究表明 NO 预处理通过减少生物膜中的胞外多糖可显著提高氧氟沙星的疗效。

但由于稳定性低，外源性气态 NO 在抗菌治疗中的应用较少。还需开发出多种含 NO- 或 NO 供体的系统和产生 NO 的方法以有效递送 NO，目前已有几种NO供体（表 1）。此外，NO疗法还能与抗生素、光动力疗法（PDT）、光热疗法（PTT）或其他气体联合使用，发挥更高的抗菌活性。

表 1 用于抗感染治疗的 NO 供体。

当前应用：

N-Diazeniumdiolate NO 供体可在生理 pH 下分解为 NO，进一步转化为 NO•、NO2•、ONOO- 和 N2O2，通过亚硝化和氧化应激干扰细菌膜（图 1）。

图 1 COS/NO 抗菌方案。

光触发 NO 释放系统可分解MRSA的生物膜，进而导致细菌死亡（图 2）。

图 2 AuNC@NO的合成路线及其对MRSA生物膜感染小鼠的抗菌作用

水凝胶（GO-βCD-BNN6）可实现NO 疗法和光疗法 (PTT/PDT) 的结合。该疗法不仅提高NO体外和体内的抗菌性能，还可以增强血管生成和胶原蛋白沉积，促进伤口愈合（图 3）。

图 3 GO-βCD-BNN6的合成路线及抗菌作用示意图

CO疗法

哺乳动物体内CO 由血红素加氧酶 (HO) 催化血红素降解产生，具有抗炎和抗细胞凋亡等生理功能。在过去的几十年中，许多研究证明了低剂量 CO 有助于抗菌和抗细胞凋亡。CO可进入细菌与末端氧化酶结合，与氧气竞争，抑制呼吸作用杀死细菌。此外，CO 在生理 pH 值下表现出极大的稳定性，方便其运输。此外，CO 还可以促进关键的宿主防御机制——吞噬作用。当暴露于 CO 时，细菌可以使Toll 样受体 4 (TLR-4)在细胞表面重新分布以激活自我吞噬或激活 P2X7 受体以刺激巨噬细胞吞噬作用。迄今为止，许多 CO 供体已被开发用于抗感染。然而，CO 在水中的溶解度限制了它在抗感染中的应用，目前已研究出吸入方式递送CO。

下表为几种常用的CO供体（表 2）。

表 2 用于抗感染治疗的 CO 供体。

现有的应用有：

由近红外光激活DNase（脱氧核糖核酸酶）消除 MRSA 并减轻 MRSA 生物膜感染伤口的炎症反应（图 7）。

图 7 通过 DNase I、CO 气体和热疗根除 MRSA 生物膜的过程

SO2疗法

SO2 除了是一种环境污染物，还是与 NO、CO 和 H2S 类似的内源性气体递质。低浓度的内源性 SO2 能够调节血管和心脏功能。高浓度SO2会破坏生物大分子。它还可以诱导各种类型的细胞应激，例如氧化还原稳态的失衡。水合SO2 和亚硫酸盐自氧化反应生成硫化物破坏 DNA 的过程中，会产生大量的自由基物质（SO3•–、SO4•– 或 SO5•–）。此外，亚硫酸盐在食品工业中作为防腐剂的广泛使用也表明它们具有抑制微生物的能力。

在细胞内引入 SO2 可能会对氧化还原稳态造成不可逆的扰动，因为相应的病原体难以克服由此产生的氧化应激，将 SO2 输送到感染部位在抗感染领域有辽阔的发展前景。

H2S疗法

H2S是哺乳动物的气体递质，并参与多种生理过程。过去几年里，发现了许多H2S的有益功能。特别的是，H2S具有清除ROS的能力，从而防止细胞氧化应激。近年来，许多研究已经证明H2S对细菌有高毒性，H2S可以显著抑制金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，黑曲霉，青霉菌，以及几种海洋细菌的生长。

H2疗法

H2是哺乳动物细胞中与强氧化剂包括ONOO-和 •OH反应的还原剂。H2可以清除细胞内ROS，即使在高浓度下也没有任何毒性作用。H2在医疗应用方面有几个优势。首先，H2足够温和，因此它不会影响ROS在细胞信号传导中的作用或干扰氧化还原代谢。其次，H2是唯一可以跨越血液和血脑屏障的抗氧化剂。最后，H2还有抗细胞凋亡、抗炎、细胞保护和线粒体激素的特性。最近，H2介导的治疗被证明在抗感染领域是有效的，并且有广阔的发展前景。

通过胃酸分解释放出 H2的抗菌机制（图 9d）。

图 9 Pd(H)@ZIF-8 和 Pd(H)@ZIF-8@AP 制备过程（e）以及Pd(H)@ZIF-8 在胃酸条件下的抗菌机制（d）

研究结论

该综述总结了过去十年间气体治疗在抗感染领域的应用进展，包括 NO、CO、SO2、H2S 和 H2气体。一方面，它们是参与哺乳动物细胞内许多重要生理过程的基本信号分子，在低浓度下对于维持稳态缓解至关重要；另一方面，在高浓度下它们会破坏生物大分子，甚至导致细胞死亡。大量研究报告称，当以适当浓度使用时，这些气体在体外和皮肤感染模型中显示出有效的抗菌作用，而大多数正常细胞和周围组织不会受到影响。

鉴于传统抗生素潜在的细菌耐药性和较长的治疗周期，抗感染领域需要寻找更有前景的抗菌策略。气体疗法已被证明可降低耐药性，可能成为抗生素耐药问题的替代解决方案，目前已开发出多种气体治疗方案，未来还会进一步探索。

前景展望

我们正在进入后抗生素时代，增强抗生素抗菌性能和克服耐药十分重要。气体疗法恰好符合当前抗感染治疗的需求，尽管气体疗法仍处于早期阶段，但对气体疗法的进一步研究将推动这一新兴领域的发展，期待气体疗法在将来成为抗感染的有力武器，造福临床和患者。

参考文献

Tian-Yu Wang, Xiao-Yu Zhu, Fu-Gen Wu,Antibacterial gas therapy: Strategies, advances, and prospects,Bioactive Materials,Volume 23,2023,Pages 129-155,ISSN 2452-199X,

文稿撰写：Cumeia

文稿校对：Tiva

文稿排版：Chris

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网址：气体疗法在抗感染领域的应用现状、优势和发展前景综述 http://www.mxgxt.com/news/view/1410648

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